据科学美国人 2024 年 8 月 14 日 报道：在生命的微观世界中，细胞是所有生命活动的基本单位。而在细胞内部，存在着一些神秘的水滴，即生物分子凝聚物，它们正渐渐揭开生命奥秘的面纱，为生物学研究带来全新的视角和突破。

所有生物皆由细胞构成，细胞内部有着复杂而精妙的结构。除去大家熟悉的被膜包围的细胞器，如线粒体、细胞核等，还有一类无膜的细胞器——生物分子凝聚物。在过去的十年中，生物学家渐渐认识到，这类看上去微小的液滴在细胞功能中饰演着比以往所认知的更为要紧的角色。

细胞生物学的教科书式描述总是侧重于那些具备明确膜结构的细胞器，然而，这种描述是不完整的。生物分子凝聚物的发现，让大家对细胞的内部世界有了更全方位的理解。它们就像细胞内的“小社区”，浓缩着蛋白质或其他生物分子，实行着特定的任务。这类液滴的存在并不是偶然，而是细胞在漫长的进化过程中形成的一种高效的组织和调控方法。

生物分子凝聚物的物理学原理充满了神秘色彩。热力学，这个物理学中研究热与其他形式能量关系的分支，为大家理解液液相离别提供了理论基础。以容易见到的油和水为例，当两者混合后，在肯定条件下会自动离别成两个不一样的相。类似地，当细胞内的蛋白质、DNA 或 RNA 等分子以高浓度聚集时，也会发生相离别，形成生物分子凝聚物。但与简单的油水分层不同，细胞内的很多凝聚物是动态变化的，它们暂时存在，伴随细胞的需要和环境的变化而形成或消失。

在生物分子凝聚物的研究历史中，有着海量先驱者的足迹。早在 1782 年，丹麦自然学家奥托·弗雷德里克·穆勒就察看并绘制了绿藻中的类核蛋白，这是已知最早的生物分子凝聚物之一。随后，在 19 世纪 30 年代，德国生理学家鲁道夫·瓦格纳和加布里埃尔·瓦伦丁对神经细胞核内的微小结构进行了察看。1899 年，美国生物学家埃德蒙·B·威尔逊提出了细胞细胞质并不是均匀液体的看法。而到了 2009 年，一项具备里程碑意义的研究初次直接证明了生物分子凝聚物可以在活细胞内形成。

对于像特雷弗·格兰普雷如此的研究者来讲，他们的研究之旅充满了挑战与惊喜。格兰普雷以生物学专业入学，却被物理学的定量本质所吸引。他致力于研究细胞内的相离别现象，特别是在 T 细胞内形成的凝结物。通过与合作者的一同努力，他们揭示了特殊种类凝聚体在细胞中形成的复杂过程，为深入理解细胞的免疫调节机制提供了要紧线索。

生物分子凝聚物的形成机制是多样的。一方面，适合的条件可以促进化学键的形成，使单个蛋白质分子可以彼此键合，从而形成凝聚物。其次，含有本质无序区（IDR）的蛋白质，因为其氨基酸序列的高度重复性与电荷分布的特征，也可以通过与水的复杂相互用途与与其他氨基酸的吸引或排斥，形成单独的相。除此之外，还有一些凝聚物是通过耗能的“主动”过程形成的。比如，莎伦·格洛泽的研究表明，在特定的化学反应条件下，中心体这一能够帮助协调细胞分裂的液状细胞结构可以稳定存在，其大小和数目与化学反应中用的能量密切有关。

细胞内的神秘液滴在多种疾病中饰演着要紧角色。在神经退行成人两性疾病中，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病和帕金森病，异常的蛋白质相变和凝聚体形成是致使神经细胞功能障碍和死亡的主要原因。以 ALS 为例，编码 FUS 的基因突变会致使遗传性 ALS，其在试管实验中的变异形式的凝集物像病人脑组织中的 FUS 蛋白团。伴随时间的推移，这类液滴的性质发生变化，变得愈加密集，需要更大的力量才能变形。类似的过程也会出目前其他神经退行成人两性疾病中，如阿尔茨海默病中的淀粉样纤维形成和帕金森病中的核糖核蛋白沉积。这提示大家，正常的生理条件支持这类蛋白质的液态，而疾病的发生可能与从液态向固态聚集态的转变有关。

在癌症研究中，某些癌症有关的蛋白质可能通过形成凝聚物来调节细胞的增殖、分化和凋亡等过程。比如，参与肿瘤细胞耐受性的重点通路蛋白 yap 会发生相变并生成生物分子凝聚体，过多 yap 凝聚体的形成与耐受性产生密切有关。通过抑制其形成，有望为癌症治疗提供新的方案。

心血管疾病方面，一些与心血管功能有关的蛋白质凝聚物的异常可能影响心脏和血管的正常生理功能，但其具体机制仍有待进一步研究。

为了深入研究生物分子凝聚物在疾病中有哪些用途，科学家们使用了多种一流的技术方法。基因编辑技术，如 CRISPR-Cas9，可以精准地改变与凝聚物形成有关的基因，从而察看基因的变化对疾病模型的影响。蛋白质组学剖析则借助质谱等技术，全方位测试疾病状况下细胞内蛋白质的组成和变化，尤其是与凝聚物有关的蛋白质。高分辨率显微镜技术，包含共聚焦显微镜、超分辨显微镜等，让大家可以直接察看细胞内凝聚物的细微形态、分布和动态变化。

活细胞成像技术结合荧光标记，使大家可以在细胞维持生理活性的状况下，对生物分子凝聚物进行长期的实时观测。荧光共振能量转移（FRET）技术通过测试荧光分子之间的能量转移，揭示凝聚物中分子间的相互用途。全内反射荧光显微镜（TIRF）可以选择性地激起挨近细胞膜表面的荧光分子，能够帮助察看细胞表面附近的凝聚物。荧光寿命成像（FLIM）则通过测量荧光分子的寿命变化来反映其周围环境和相互用途的改变。双光子激起荧光显微镜用长波长的激光激起荧光分子，降低对细胞的光损伤，适用于长期的实时观测。光片荧光显微镜可以迅速获得高分辨率的三维图像，对于研究凝聚物在细胞内的空间分布和动态变化具备独特优势。

除去在疾病研究中的重要程度，生物分子凝聚物的新物理学在其他范围也有着广泛的应用前景。在染色质组装的研究中，发现核小体的乙酰化修饰可以招募特定蛋白质，形成新的液相，从而动态调控染色质的组装。在细胞骨架的形成过程中，某些与肌动蛋白结合的蛋白质可以发生液-液相离别现象，自我组装形成平面 f-actin 互联网，作为形核中心将多根微丝粘连成捆。在果蝇的个体发育研究中，参与神经母细胞不对称分裂的生物分子凝聚体可以不对称地分布在细胞两极，对神经细胞的分化起到重点用途。在神经突触的形成与变化中，蛋白质之间的相互用途引发相离别，“沉积”到脂质膜表面参与神经递质的信号传导，甚至与人的睡眠和意识等复杂生理过程密切有关。

总的来讲，生物分子凝聚物的新物理学为大家打开了一扇通向细胞内部微观世界的新窗口。虽然大家对其的认识还处于不断进步和健全的阶段，但伴随研究的深入和技术的进步，大家有理由相信，这一范围的研究将为人类理解生命的奥秘、攻克各种疾病与推进生物科学的进步带来前所未有些机会和突破。将来，大家期待更多关于生物分子凝聚物的神秘面纱被揭开，为人类健康和科学进步贡献更多的力量。